Apoptosis: destrucción controlada a nivel celular

Apoptosis  es un tipo de muerte celular controlada que se caracteriza por una serie de perturbaciones en la estructura celular que contribuyen no sólo a la muerte celular, sino también a la preparación de las células para su posterior eliminación por los fagocitos y prevenir respuestas inmunes no deseadas. La apoptosis es dirigida por los miembros de la familia caspasas de cisteína proteasas, las cuales proteolizan las estructuras celulares de manera controlada para evitar dañar a las células adyacentes y evitar la liberación de moléculas inmunoestimuladoras para no atraer la atención de células inmunitarias.

Perspectiva amplia de la apoptosis

Visto desde el exterior, parece que las células que se someten a esta forma de muerte celular inicialmente se redondean y se retraen separándose de las células vecinas (figura 1) seguido de un periodo de formación de ampollas de las que se generan pequeñas vesículas llamadas “cuerpos apoptoticos”, la célula que muere debe ser marcada para poder ser reconocida por los fagocitos los cuales se encargaran del reciclaje de su contenido.

Figura 1 | morfología de la apoptosis. a| El panel izquierdo muestra las células después de 2 h de la exposición a daunorrubicina  a las 4.5 h (panel derecho), las células muestran la morfología típica de apoptosis, (retracción celular y formación de ampollas en la membrana plasmática) b| Se indujeron células a experimentar apoptosis al tratarlas con actinomicina D seguido por tinción de los núcleos (azul) con colorante Hoechst. Para la compararlas, Las células apoptóticas (flechas) exhiben una extensa formación de ampollas y además de la condensación y fragmentación de los núcleos c| La fragmentación de las redes mitocondriales. las células se transfectaron con una proteína verde fluorescente específica a mitocondrias, Para visualizar las mitocondrias.

Antes de discutir los detalles de la muerte celular asociada a la apoptosis, vale la pena considerar las consecuencias de no controlar el proceso es decir la necrosis.

La necrosis (muerte celular no controlada) se acompaña de una rápida pérdida de integridad de la membrana y la liberación del contenido celular al espacio extracelular. Lo cual provoca daños a las células adyacentes, Las células necróticas casi invariablemente desencadenan inflamación por neutrófilos, macrófagos y otras células del sistema inmune innato.

Caspasas

Las caspasas están normalmente presentes en células sanas como enzimas precursoras inactivas (zimógenos) Sin embargo, todos los estímulos que desencadenan la apoptosis parecen hacerlo mediante el inicio de los eventos que culminan en la activación de caspasas (figura 2).

Figura 2 | vías de activación de la caspasa. Vía extrínseca (ruta 1) implica la unión de ligandos de muerte extracelulares (tales como factor necrosis tumoral α (TNF)) a receptores de muerte en la membrana. Lo que provoca el reclutamiento de proteínas  como la proteína de dominio de muerte asociado a Fas (FADD), que a su vez recluta y varias moléculas agregadas de la caspasa-8, promoviendo así su autoprocesamiento y activación. La caspasa-8 activa proteolíticamente procesos para activar a las  caspasa-3 y -7, que activan mas caspasa que culminan en la proteolisis del sustrato y la muerte celular. Vía intrínseca (ruta 2), Diversos estímulos que provocan estrés celular o daños que activan uno o más miembros de la familia de proteínas BH3. Las BH3 sólo activaran el siguiente paso cuando su concentración este por encima del efecto inhibidor de las proteínas anti-apoptóticas BCL-2 lo que  promueve el ensamblaje de los canales BAK-BAX en las membranas externas mitocondriales. Estos canales permiten la salida de proteínas al espacio intermembrana, tales como el citocromo c este estimula el montaje de un apoptosome que activa a la caspasa-9 inicia una cascada proteolítica y más eventos de activación de la caspasas. Ruta de activación de caspasas por granzima B (ruta 3) la perforina, se oligomeriza en las membranas de las células diana para permitir la entrada de las granzimas. (Granzima B), estas son similares a las caspasas, puede procesar BID, así como la caspasa-3 y -7 para iniciar la apoptosis. 

Todas las vías conducen a la activación de los principales caspasas efectoras, caspasa-3, caspasa-6 y caspasa-7, y estas enzimas llevan a cabo gran parte de la proteólisis que se ve durante la apoptosis.